werkzame stof:	Mycofenolaat Mofetil
merknaam:	CELLCEPT
andere merken:
Leverancier:	Roche
bijsluiter

Inleiding 

Mycofenolaat Mofetil, MMF, dat wordt verkocht onder de naam Cellcept® staat voor een nieuw afweeronderdrukkend medicijn dat wereldwijd met succes wordt gebruikt om afstotingsreacties na een hart- of niertransplantatie te voorkomen. Het eigen afweersysteem van het lichaam (het immuunsysteem) wordt kunstmatig afgezwakt met behulp van medicijnen. Bij auto-immuun-ziekten worden door een foute werking van het afweersysteem (of immuunsysteem) onderdelen van het eigen lichaam aangevallen door dat afweersysteem. Dan kan een middel worden voorgeschreven dat het afweersysteem wat afzwakt. Omdat het middel zo goed werkt bij transplantaties, verwacht men dat het ook goed kan werken bij systeemvasculitis.

Werking
De ontwikkeling van MMF is gestart door de Engelse farmacoloog A.C. Allison, die voor ogen had een afweer-onderdrukkend medicijn te ontwikkelen dat niet het hele immuunsysteem zou remmen, maar alleen de aanmaak van lymfocyten (afweercellen).

MMF remt de groei van lymfocieten selectief af. Dat wil zeggen dat het daar werkt waar het nodig is en de andere processen in het lichaam niet verstoort. Dit verklaart waarom MMF de afweer kan onderdrukken en toch door veel patiënten goed kan worden verdragen. Verder is uit grote transplantatieonderzoeken gebleken dat MMF een sterkere werking heeft dan azathioprine (Imuran®). De sterkte van de werking van MMF ligt ergens tussen cyclofosfamide (Endoxan®) en azathioprine (Imuran®) in.

Toelichting 

Lymfocyten (T- en B-cellen) zijn afweercellen, die aan stukjes van ziekteverwekkers (zogeheten antigenen) kunnen ‘zien' dat het niet om een lichaamseigen stof gaat, maar om een indringer van buiten. Als die lymfocyten niet goed geprogrammeerd zijn, dan zien ze lichaamseigen stoffen aan voor een ziekteverwekker. Ze starten als reactie daarop een ongewenste immuunreactie, de auto-immuunreactie.

Normaal gesproken geven de lymfocyten in samenwerking met speciale vreetcellen (neutrofiele granulocyten en monocyten) de aanzet tot een doelgerichte immuunreactie. Dit leidt tot de vorming van specifieke antilichaampjes (immuunglobulinen) en van T-killercellen (die gif in de ziekteverwekker kunnen spuiten). De ziekteverwekker kan daardoor effectief bestreden worden.

Voor een goede immuunreactie is het nodig dat de lymfocyten zich snel vermenigvuldigen, als ze een ongewenste indringer gesignaleerd hebben. Dit doen ze door celdeling. Daarbij wordt telkens de totale genetische informatie, die in de celkern als DNA is opgeslagen, op de nieuwe cel overgedragen.

Om die kopie van de genetische code (het DNA) te kunnen maken, zijn er bouwstenen voor het DNA nodig, de zogenaamde nucleotiden. Zonder nucleotiden is de celdeling niet mogelijk. Eén van die nucleotiden is GMP (guanosinmonofosfaat, dat de basis is voor de code G = guanine in het DNA ). Wat MMF (Cellcept®) nu doet is dat het de productie van GMP remt.

Het merendeel van de cellen in ons lichaam kunnen GMP uit de voorraden in het lichaam halen, en kunnen zich dus blijven delen. Maar lymfocyten kunnen dit niet, die moeten telkens zelf GMP produceren om zich te kunnen delen. En omdat MMF het de lymfocyt onmogelijk maakt om GMP te maken, is het een erg selectief medicijn dat alléén de groei van de lymfocyten afremt. En daarmee wordt de immuunreactie geremd en dus ook de auto-immuunreactie.

Toediening

De gebruikelijke dosis van MMF ligt voor een volwassen op 2000 mg per dag. Deze dosis wordt in 2 keer ingenomen, met een tussenpauze van 12 uur. In het uitzonderlijke geval dat een patiënt er wat minder goed tegen kan, wordt de dosis gereduceerd tot 1500 of 1000 mg per dag. Slechts incidenteel wordt een hogere dosering van 2x1500 mg gebruikt.

Bijwerkingen

De bijwerkingen die beschreven zijn in het kader van een aantal grote klinische studies rond transplantaties bij mensen die MMF gebruikten, zijn:

• Maagdarmproblemen. Er kunnen stoornissen van het maagdarmkanaal optreden, die leiden tot misselijkheid, buikpijn, braken en diarree.
• Bij enkele patiënten die MMF gebruikten trad een verandering op in het bloedbeeld. Het bleek dat bij hen het aantal witte en rode bloedcellen was gedaald. Dat was het gevolg van de afweeronderdrukkende werking van MMF. Omdat hierdoor de weerstand tegen infecties minder werd, kwamen in eerste instantie virusinfecties door herpesvirussen (bijv. de koortslip), cytomegalievirussen en schimmelinfecties vaker voor.
  Wanneer de dosis MMF verlaagd werd of de toediening werd gestaakt, dan herstelde het bloedbeeld zich binnen een paar dagen weer naar normale waarden. MMF leidde dus niet tot een blijvend verminderde werking van het immuunsysteem.
• Kanker kwam bij minder dan 2% van de met MMF behandelde patiënten naar voren. Omdat de patiënten in de transplantatiestudies ook met andere afweeronderdrukkende middelen behandeld werden, is niet duidelijk of MMF verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de tumoren. Bij de vele dierproeven, die werden uitgevoerd, lang voordat het medicijn bij mensen werd toegepast, was er géén aanwijzing dat MMF kankerverwekkend zou zijn.
• Bij drachtige dieren is geconstateerd dat er schadelijke werkingen van MMF optraden op de normale ontwikkeling van de foetus. MMF mag dus niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen. Dat betekent ook dat, wanneer er een therapie met MMF gestart wordt, er goede voorbehoedsmiddelen gebruikt dienen te worden wanneer de vrouw nog zwanger kan worden.
• Azathioprine en methotrexaat zijn medicijnen die een minder sterke werking hebben dan cyclofosfamide. Ze hebben echter ook minder (ernstige) bijwerkingen. Er wordt nog onderzoek gedaan naar de vraag wanneer de voorkeur gegeven zou moeten worden aan azathioprine en wanneer aan methotrexaat. Voorlopig kan in zijn algemeenheid gesteld worden dat methotrexaat gebruikt kan worden om een remissie te bewerkstelligen bij niet al te heftige vormen van de ziekte van Wegener en andere vormen van systemische vasculitis. Het is minder geschikt voor onderhoudsdoeleinden (de vervolgbehandeling). Voor azathioprine is dit net andersom, dit is geschikter voor onderhoud.
• Bij heftige vormen van systemische vasculitis is cyclofosfamide het aangewezen medicijn, zeker in de eerste fase van de behandeling.
  MMF is een middel dat qua werking tussen cyclofosfamide en metho-trexaat in ligt. In de afgelopen periode is gebleken dat MMF effectief is bij de behandeling van systemische auto-immuunziekten zoals de ziekte van Wegener. Bovendien zijn de bijwerkingen van MMF veel minder ernstig dan die van andere bij systeemvasculitis gebruikte afweeronderdrukkende middelen.
• Op grond van zijn gunstige bijwerkingenprofiel is MMF daarom een mogelijk alternatief voor de tot nu toe beschikbare medicijnen. De eerste resultaten van een klinische pilot studie (proefstudie) naar het in remissie houden van de ziekte van Wegener zijn veelbelovend.
• Er moet nog meer onderzoek gedaan worden, voordat een algemene aanbeveling gedaan kan worden om MMF (Cellcept®) als goed alternatief te gebruiken.